合成生物制造进展
我国是生物发酵规模最大的国家，其中大宗发酵产品年产量近 3000 万吨，年产值超过 2400亿元，如果将发酵食品涵盖在内，年产值将达到 1.2 万亿左右。
（数据来源：卢涛,石维忱. 我国生物发酵产业现状分析与发展策略[J]. 生物产业技术,2019(2):5-8. DOI:10.3969/j.issn.16740319.2019.02.001.）
有机酸：目前，有柠檬酸、葡萄糖酸、苹果酸、衣康酸、富马酸、丙酮酸、丙酸等 20 多种有机酸可以采用发酵法进行规模化生物制造。
氨基酸：不仅赖氨酸、谷氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等大品种的生产水平在提升，甲硫氨酸、丙氨酸、精氨酸等新品种生产能力和规模也在快速发展。
抗生素：抗生素的生产离不开生物制造，特别是青霉素、头孢菌素、红霉素等也属于大宗发酵产品。以青霉素、头孢菌素为代表的 β-内酰胺从发现到现在已经有 70 多年历史了，尽管早期主要靠随机诱变来提升生产水平，但是近年来利用代谢工程、合成生物学还在持续不断地改造菌种，提升生物制造水平。
维生素：包括众多B族维生素在内的不同种类维生素可以完全从头生物合成，或者结合化学转化的 部分生物合成，技术水平也不断得到提升。
可再生化学品：
如丁二酸可以用来合成丁二酸丁二醇酯（PBS）、尼龙54等生物基材料。通过遗传改造和代谢进化，构建出高效生产丁二酸的大肠杆菌细胞工厂，丁二酸产量达 125 g/L；在此基础上，又将丁二酸合成途径分为若干个功能模块进行改造提升，最终获得丁二酸生产速率和产量提升的新菌种。利用合成生物学技术，更多的脂肪酸、脂肪醇、酯、烯烃、烷烃、酮、酚等石油化学品也可以通过生物制造实现，不过目前大多数产品与石化路线相比还不具备经济可行性，需要进一步提升生产水平。
生物基聚合材料：
聚乳酸（PLA）也称为聚丙交酯，属于聚酯家族，是一种生物基可生物降解材料，主要通过生物制造的 L-乳酸或 D-乳酸化学聚合而成。通过引入多种外源基因可在大肠杆菌工程菌体内直接生产PLA均聚物及其共聚物P（3HB-co-LA），但效率很低，后期通过基因敲除、启动子优化等方法最终实现高效合成PLA均聚物和共聚物。
聚羟基脂肪酸酯（PHA）是天然可生物降解的高分子聚合物，在包装材料、医疗器械材料领域有广阔的应用前景。目前，运用合成生物学手段，大多数常见的PHA 可以以葡萄糖为单一碳源来合成。通过分离在含有氯化钠的海水中快速生长的嗜盐菌——盐单胞菌，利用合成生物学技术对该菌株进行从头改造，使其能在不灭菌和连续工艺过程中高效生产各种 PHA，大幅度降低 PHA 的生产成本，目前已完成200t罐规模的生产测试，为规模化工业生产奠定了坚实基础。
目前，我国已经成为全球最大的精细与医药化学品供应国。随着合成生物学的发展，通过对细胞内代谢途径的全新设计，使精细与医药化学品可以通过微生物细胞以廉价的糖类等为原料来合成，为降低精细与医药化学品的生产成本，实现绿色生产提供可能。
肌醇：
通过四种酶构建了新一代肌醇生物合成路线，且无需额外添加 ATP 或 NAD+，得率可达98.9%±1.8%（质量分数），在国际上实现了规模化利用多酶分子机器催化淀粉生产肌醇的工艺路线，相比传统的植酸酸解生产工艺，磷酸污染降低 90%，成本降低 50%。
芳香族化合物：
目前许多芳香族化合物主要通过高污染、高能耗的苯基化学合成或植物提取获得，具有不可持续性。通过构建高效生物催化剂和新菌种，创建绿色生物合成工艺，使芳香族化合物的高效生物合成制造取得了一些最新进展，这将有望大幅减少能耗、物耗和污染物排放，实现绿色低碳、可持续的发展模式。文献作者研究团队在该方面已有重大研究进展，实现了 3-脱氢莽草酸、3-脱氢奎尼酸、原儿茶酸、左旋多巴、对氨基苯甲酸、邻羟基苯甲酸等数十种芳香族化合物的从头生物合成。
甾体激素：
甾体激素是除了抗生素之外的第二大类药物，全球产值超过 100 亿美元。目前甾体激素化合物的生产制造主要以化学合成为主、生物转化为辅。化学合成不仅严重依赖需要大量土地种植获取的植物资源，而且生产过程排放大量有机废物，对生态环境造成严重污染。近年来，重要甾体化合物的生源合成途径被依次解析，胆固醇、薯蓣皂素和氢化可的松的全生物合成连续实现。
目前全球使用天然药物的人数约 40 亿，占世界总人口的 80%。天然药物销售额约占全球医药销售总额的 30%，并且每年还以 15% 的速度增长，因此传统的种植业已经难以满足社会发展需求。
天然产物合成生物制造国际进展：
青蒿素的微生物合成就是成功的典范，通过十多年努力，花费超过 5000 万美元，得到青蒿素前体的产量 25 g/L。在镇痛药物的生产方面，通过利用改造的酵母从糖中直接生产阿片类化合物的蒂巴因和氢可酮以及那可丁的方法，整个过程大约只需 3～5 天，可显著地缩短其生产周期。人工不饱和脂肪酸（PUFA）、大麻素前体大麻萜酚酸（CBGA）等在合成生物学制造方面也有了重大进展。
天然产物合成生物制造国内进展：
人参皂苷是是一种固醇类化合物，被视为人参中的活性成分，具有抗肿瘤等功能。目前利用人工栽培人参、西洋参生产的人参皂苷类化合物产量已经远不能满足社会的需求。通过在酿酒酵母中构建原人参二醇的全新生物合成途径，结合关键基因的表达活性改造提升及双相发酵工艺优化，原人参二醇的产量提高到 1 g/L；随后，获得了能同时合成齐墩果酸、原人参二醇和原人参三醇3种人参基本皂苷元的第一代“人参酵母”。通过分子工程、过表达关键酶基因、定向进化等工程策略构建人参皂苷酵母细胞，提升前体体物碳供应、目标产物转化率，最终可实现摇瓶179.3 mg/L及批式添加酵2.25 g/L 的历史突破。其他天然产物如 β-胡萝卜素、番茄红素、天麻素、红景天苷等在生物制造方面也取得了巨大的进展。
目前，随着生命科学与技术的快速进步与发展，利用合成生物学等手段，构建具有特定合成能力的细胞工厂种子，不仅可以生物合成制造香兰素、白藜芦醇、甜菊糖苷等一系列高附加值农业相关产品，合成制造淀粉、油脂、健康糖、牛奶、素食奶酪、各种蛋白（胶原蛋白、蚕丝蛋白、肉类蛋白及卵蛋白等）和肉类的技术也日趋成熟。
油脂生物制造：
利用微生物细胞工厂生产的 γ-亚麻酸（GLA）、花生四烯酸（AA）、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）等营养价值高且具有特殊保健功能的功能油脂产品，相继在日本、英国、法国、新西兰等国投入市场。
植物基肉、蛋、乳制品生物制造：
美国加州 ImpossibleFoods公司创建了人造牛肉关键组分血红素蛋白的酵母细胞工厂，结合植物蛋白组分合成了人造牛肉，可以节省 74% 的水，减少 87% 的温室气体排放，需要的养殖土地面积也减少了 95%，并且不含激素、抗生素、胆固醇或人造香料。
PerfectDay公司利用细胞工厂技术，创建了能够合成牛奶香味和营养成分的人工酵母，通过酵母细胞工厂发酵生产牛奶一样的蛋白质，有可能彻底改变乳品行业。由于全球大约 75% 的人口乳糖不耐受，亚洲人尤其多，人造牛奶的口味和营养与天然牛奶相同，不含胆固醇和乳糖，适用人群也更广，而且产生的碳排放减少了 84%，有望成为下一代重要的牛奶替代品。
大宗发酵产品、可再生化学品与聚合材料等生物制造已经取得长足的发展，但受限于糖基底物无法持续稳定供应及成本因素考虑，亟需开发更加经济的底物来进行生物制造，降低生产，提高经济可行性。
甲醇原料利用：
通过对大肠杆菌进行理性设计，将甲醇和葡萄糖酸盐的代谢相耦合，经实验室进化获得了依赖甲醇和葡萄糖酸作为共同底物生长的进化菌株，同位素标记实验证明进化菌株由甲醇转化的中心碳代谢物占比 24%，甲醇消耗速率亦达到与天然甲基营养菌相当的水平。
甲酸原料利用：
研究者尝试在工程菌中引入天然途径或构建新型甲酸途径。通过计算建模，设计合成了非天然的还原甘氨酸途径该途径在效率上与还原性乙酰辅酶 A 途径相当，但是 rGlyP 却不需要氧敏感酶的参与，使 rGlyP 途径的应用更加广泛。通过引入三种外源基因（Me-FTL、Me-Fch、Me-MtdA）及过表达四种内源基因构建重组大肠杆菌，构建了以甲酸盐和葡萄糖为底物通过 rGly 途径来合成丝氨酸。
CO2原料利用：
通过产乙酸菌转化合成气（H2/CO2 或 CO）生产乙酸，后取发酵上清液培养酵母工程菌以生产脂质化合物，最终经过底物和发酵过程优化，脂质化合物浓度可达 115 g/L，此种两步法联合培养展现了利用 CO2 等一碳原料进行生物制造方面的巨大潜力。
利用光合微生物作为光吸收体开发的微生物光伏（BPV）结合光合蓝细菌和可产生电子的希瓦氏菌构建新型 BPV，实现了利用光能固定 CO2。
合成生物制造展望与发展趋势