微科普 | 酮体3HB——撬动肌肉生长研究的生命之钥

来源 | 清华大学生命科学院、微构工场

编辑 | 微构工场

肌肉萎缩，是一种肌肉纤维变细甚至消失等导致的肌肉体积缩小的症状。这一症状常见于肌肉本身疾患，或者神经性系统功能障碍，又或见于载人航天中，因为失重环境所造成的全身肌肉萎缩。

过去，人们主要通过主动运动训练来提高患者运动功能，以期恢复神经运作、促进肌肉血液循环，但这还远远不够。近日，清华大学团队利用微生物生产的聚羟基脂肪酸降解产物3-羟基丁酸（3-hydroxybutyric acid, 以下简称3HB，也是人类降解脂肪产生的能量小分子—酮体），或许将成为治疗肌肉萎缩，甚至促进人类肌肉生长的有效生命之钥，相关成果在6月20日已上线Cell ＆ Bioscience杂志。

为什么我们要关注肌肉萎缩治疗？答案是显而易见的，因为这不仅仅关乎治疗一些病患，更关注人类宇宙航天的伟大事业。

作为一种非常常见的疾病和生理状态，导致肌肉萎缩的因素有很多，像是废用（即长期不使用）、某些药物、失神经调控、饥饿和衰老等因素都会导致它的发生，严重的肌肉萎缩患者会因为横膈肌和心肌的萎缩导致呼吸衰竭和心脏衰竭，最终导致死亡，目前仍然缺乏有效的治疗药物和治疗手段（参考资料[1]、[2]）。

而肌肉萎缩的治疗，也与宇宙航天有很大的关系——以执行太空飞行作业的宇航员为例，失重环境造成其全身的肌肉难以逆转的萎缩。

一些科研团队曾有相关实验：仅在轨七天，人体比目鱼肌就会萎缩约6%，在轨4个月，比目鱼肌则萎缩高达20%。这其中，还包括了肌肉质量和力量的丢失、肌纤维横截面积变小、肌纤维类型转变以及肌肉的收缩和舒张能量下降、抗疲劳能力减弱等诸多症状（参考资料[3]、[4]）.

载人航天是我国综合国力的体现，具有重大的社会意义和科学意义。

目前我国载人航天的主要任务面临空间站、载人登月和火星探测等长期空间飞行的巨大挑战，失重导致的航天员肌肉的萎缩是不可避免的有害空间特殊环境带来的挑战，极大限制了航天员的在轨飞行时间、影响工作效率，如何有效的对抗失重性废用性肌肉萎缩以保障航天员有足够的作业能力完成飞行任务、应对紧急突发状况，是决定未来长期空间飞行任务成败的关键。

最新研究成果

清华大学微生物和生物材料实验室，利用微生物生产的聚羟基脂肪酸降解产物3-羟基丁酸（3-hydroxybutyric acid, 3HB）是预防和治疗失重引起的慢性病（肌肉萎缩、骨质疏松）的有效药物，而这项研究在最近迎来了喜人的进展。

6月20日，Cell ＆ Bioscience杂志刊登了清华大学课题组与中国航天员中心陈晓萍研究员课题组合作的课题“3-羟基丁酸治疗肌肉萎缩的机制研究”——清华大学博士生陈瑾发现3-羟基丁酸有效地缓解了模型小鼠废用性肌肉萎缩，增强了肌肉内谷氨酰胺的利用、增加了谷氨酸的积累，从Akt-FoxO3a通路抑制了肌肉蛋白的丢失，保留了肌肉内蛋白质和核苷酸，保存了肌肉质量，抑制了萎缩的进程

图 | Cell ＆ Bioscience杂志刊登的3HB有关成果

陈瑾介绍，在研究过程中，工作人员考虑在废用中肌肉萎缩的程度最为明显，因此以废用模型为基础使用了不同浓度3HB剂量，来考察对比了小鼠的肌肉变化。

研究结果显示，使用了50 mg/kg/d的3HB是防止比目鱼肌损失的最佳剂量，抑制肌肉质量丢失的比率高达20.63%。

换句话说，假设在废用条件下，原本1000g的肌肉要萎缩274.6g，注射了最佳剂量3HB后，只萎缩124.95g，减少萎缩了149.65g，减少的萎缩量（占总萎缩量）达54.14%。

这项研究，无疑对对于卧床萎缩的患者、以及执行太空任务的航天员，具有非常重要的意义。

不仅如此，3HB也是人体内源酮体的主要成分，是一种安全、无副作用的小分子，是大家耳熟的生酮饮食中血酮内上升的主要成分。

然而生酮饮食脂肪含量过高、口感差，且容易带来的高血脂、动脉粥样硬化等健康风险，且市面上升高血酮的化学合成的酮体补充剂包含非天然成分R-3-羟基丁酸羟基丁酸，它代谢较慢且存在健康风险。而目前陈国强实验室已经完成了D-3-羟基丁酸的量产，为提高血酮水平的健康需求提供了直接、有效且无副作用的更优选择。

这对于希望增加肌肉质量和力量的健身人群，以及希望减少脂肪保留肌肉的减肥人群，都具有重要的意义和价值。

值得一提的是，相关研究已成功运用于载人航天领域。

2015年，清华大学实验室的3HB项目，已随“天舟一号”飞船进入太空，进行成骨细胞实验，为未来宇航探索提供了健康保护。

图 | 3HB进入太空进行细胞实验纪念邮票

光明日报报道，清华大学陈国强教授是太空航行中的骨质疏松研究的主要负责人之一。他介绍说，骨质疏松是骨组织结构的退化过程，现今的治疗办法尚无法逆转这一过程。而在太空中，航天员骨质流失的情况会更严重。“临床应用治疗骨质疏松的药物已经发现有一些副作用，同时对航天员防止骨质疏松的效果并不理想。”为了开发出更有效的治疗骨质疏松的药物，课题组首次将3-羟基丁酸（3HB）送上了太空。

图 | 中央电视台、光明日报报道的陈国强教授实验成果

目前，国内尚未开启3HB的市场化进程。而在大洋彼岸，美国市场已经开始销售3HB相关饮品。在丹麦，3HB也进行了相应临床研究。国内一旦通过临床并进入市场销售，相关前景十分广阔。

畅想未来，在解决肌肉萎缩的实验研究上，3HB的还只是我们迈出的是细胞实验的一小步，未来还或许能在增加太空驻留、浩瀚宇宙的深空探索迈出了一大步，甚至在延缓人类衰老有新的突破。

参考文献：

1. Janssen I, Heymsfield SB, Wang ZM, Ross R. Skeletal muscle mass and distribution in 468 men and women aged 18-88 yr. J Appl Physiol. 2000;89:81–8.

2. Frontera WR, Ochala J. Skeletal Muscle: A Brief Review of Structure and Function. Behav Genet. 2015;45:183–95.

3. Wall BT, Dirks ML, Van Loon LJC. Skeletal muscle atrophy during short-term disuse: Implications for age-related sarcopenia. Ageing Res Rev [Internet]. Elsevier B.V.; 2013;12:898–906. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2013.07.003

4. Paddon-Jones D, Sheffield-Moore M, Urban RJ, Sanford AP, Aarsland A, Wolfe RR, et al. Essential amino acid and carbohydrate supplementation ameliorates muscle protein loss in humans during 28 days bedrest. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4351–8.

5. Chen J, Li Z, Zhang Y, Zhang X, Zhang S, Liu Z, et al. Mechanism of reduced muscle atrophy via ketone body ( D )‑ 3 ‑ hydroxybutyrate. Cell Biosci [Internet]. BioMed Central; 2022;1–16. Available from: https://doi.org/10.1186/s13578-022-00826-2

6.《神舟十三号载人飞船返回舱成功着陆》 新华社

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